Nature:失明小鼠重見光明!把皮膚細胞改造成感光細胞的新技術,亮了!

2020-04-17 佚名 學術經緯

頂尖學術期刊《自然》今天在線發表的一篇研究論文,為眾多因視網膜疾病而失明的患者帶來一道曙光。由CIRC Therapeutics公司視網膜創新中心眼科專家Sai Chavala博士領銜的科研團隊,開發

頂尖學術期刊《自然》今天在線發表的一篇研究論文,為眾多因視網膜疾病而失明的患者帶來一道曙光。由CIRC Therapeutics公司視網膜創新中心眼科專家Sai Chavala博士領銜的科研團隊,開發出一種技術,把皮膚細胞直接改造成視網膜的感光細胞——感受光的神經細胞。將這種改造后的細胞移植到小鼠眼睛中,失明小鼠得以重見光明!

許多視網膜疾病最終會導致失明。比如年齡相關性黃斑變性——65歲以上老年人失明的首要原因,全世界患者超過1.7億;再比如糖尿病視網膜病變,糖尿病的一種嚴重并發癥;還有視網膜色素變性,一類遺傳傳導致的眼病,患者通常在兒童時期就開始視力逐漸受損,直至喪失。

這些眼病最終致盲的原因在于視網膜上感光細胞的喪失。由于難以再生,一旦失去感光細胞,失明進程無法被逆轉。目前除了盡量預防和延緩外,還沒有有效的治療方法可以幫助患者恢復視力。因此,尋找讓感光細胞重生的方法,成為科研人員的一個攻堅方向。

過去十年里,科學家們為實現這一目標利用到了誘導多能干細胞(iPS)技術。這種技術可以把皮膚細胞或血細胞培育成干細胞,然后塑造干細胞的發育方向,產生感光細胞。然而,在這項研究中,眼科專家們找到的新方法卻可以跳過干細胞。

經過反復摸索條件,研究人員確定了一種“雞尾酒”配方,由5種小分子化合物組成,它們分別激活或抑制細胞內不同的發育信號。在特定的時間把這些化合物以不同的組合“喂”給培養的皮膚成纖維細胞,最終改變了這些皮膚細胞的命運。

檢查新細胞的基因表達譜,研究人員發現它們與視桿細胞(一種主要的感光細胞)表達的基因十分相似。因此,變身后的這類新細胞被命名為“化學誘導光感受器細胞”,簡稱CiPCs。相比過去利用iPS細胞重編程需要數月時間,這種技術僅僅只用10天就完成了細胞改造。

但CiPCs表達的基因與視桿細胞類似,還不等于它們就可以替代視桿細胞的工作。研究人員接下來開展了移植實驗,把CiPCs植入視網膜變性的小鼠眼睛里,檢驗這些細胞的功能。

在移植細胞前,這些小鼠因為缺少視桿細胞,感受不到光亮,眼睛不會出現瞳孔反射(光變強時瞳孔縮小、光變弱時瞳孔張大)。而在細胞移植3~4周后,小鼠開始出現令人欣喜的變化:14只小鼠中,有6只小鼠在弱光條件下,瞳孔出現了明顯的變化。而對于微弱的光線就十分敏感,正是視桿細胞的功能特點。

為了評估這6只小鼠的視覺功能是否真正得到恢復,研究人員還做了“厭光測試”。老鼠在正常情況下,偏愛躲在暗處。但失去視覺的小鼠由于感知不到光的強弱,不會表現出對黑暗環境的偏好。而CiPCs移植的這6只小鼠,待在黑暗環境中的時間與視力正常的小鼠一樣,明顯長過未經細胞移植的失明小鼠。

隨著時間推移,等到移植后3個月繼續檢查這些曾經失明的小鼠,研究人員觀察到,不少CiPCs依然存活,并且,它們與視網膜中的其他神經細胞建立了連接,真正成為視網膜中的一部分。

研究作者之一Anand Swaroop博士總結說:“這是首次有研究顯示,直接用化學重編程,可以產生視網膜樣細胞,這讓我們在為年齡相關性黃斑變性等視網膜疾病開發療法時,有了一種更快的新策略。”

當然,要想讓這種再生感光細胞的技術應用于人類患者,還有不少的路要走。研究人員表示,后續還要優化方案,讓有功能的移植感光細胞數量變得更多,讓這種直接改造細胞的技術進一步提升效率。

據資助這一項目的美國國家眼科研究所介紹,研究人員們已計劃開展一項臨床試驗,測試這種療法是否適用于視網膜色素變性等眼病。

我們期待創新技術給患者帶來真正的光明!

文獻來源:Biraj Mahato et al., (2020) Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision. Nature.

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